Protéines maintenues à distance

«L’architecture des protéines a été optimisée sur plusieurs millions d’années au cours de l’évolution, explique Roger Benoit du Laboratoire de biologie à l’échelle nanométrique du PSI. Dans la nature, là où elles ont besoin d’être rigides, elles le sont aussi. Mais imiter cette caractéristique en laboratoire reste difficile.»

Réussir à lier deux protéines par un pont (cela s’appelle une protéine de fusion) capable de les maintenir à une distance et dans un angle définis est une entreprise ardue. Le plus souvent, ce lien s’avère trop flexible, si bien que les deux protéines se rapprochent trop l’une de l’autre. C’est comme lorsqu’on attache deux poids aux extrémités d’une corde: dès qu’on soulève celle-ci, les poids se mettent à osciller et se rapprochent. Or quand deux protéines se rapprochent, elles sont susceptibles d’interagir. Et le fait d’être en contact les unes avec les autres limite souvent leur liberté de mouvement naturelle au sein de la structure: les molécules se meuvent différemment qu’elles ne le feraient si elles n’avaient pas de contact avec l’autre protéine.

Les applications des liaisons rigides sont nombreuses, cependant leur design reste ardu. «Il est souvent difficile de prédire la structure tridimensionnelle des protéines», poursuit Roger Benoit. Relier deux protéines à une distance et une orientation souhaité nécessite une optimisation extrêmement sophistiquée en laboratoire.

Roger Benoit et son équipe ont trouvé une solution pour remédier à ce problème. Ils ont utilisé un segment d’une protéine qui, dans le corps humain, est impliquée par exemple dans la cicatrisation. Une partie de cette protéine forme une hélice, autrement dit une espèce de spirale. Son épine dorsale est stabilisée par des interactions entre ses chaînes latérales. Ainsi, l’hélice seule reste intacte et bien rigide, pratiquement comme une spirale métallique en acier trempé. Roger Benoit a réussi à relier plusieurs protéines avec elle, et ce dans la configuration souhaitée.

Rapporté à l’analogie de l’haltère, cela signifie que les chercheurs ont relié les protéines avec une spirale métallique au lieu d’une corde, ce qui leur a permis de les maintenir à une distance constante l’une par rapport à l’autre. Ils ont aussi défini l’orientation des deux protéines.

Perspectives pour de nouveaux vaccins

Le potentiel de ce type de liaisons rigides est extrêmement important en termes d’applications pratiques. Elles pourraient notamment contribuer au développement de vaccins contre certains virus comme le Sars-CoV-2.

Souvent, la production de vaccins repose sur l’inactivation d’agents pathogènes. Une fois atténués, ces derniers ne sont plus nocifs pour l’être humain, mais stimulent la production d’anticorps par le système immunitaire. Une alternative repose dans la fabrication de pseudo-particules virales (virus-like particles) fabriquées en laboratoire. Dans ce cas, le principe consiste à habiller ces pseudo-particules virales de protéines caractéristiques d’un virus, de telle sorte que le système immunitaire les repère et produise des anticorps.

Les pseudo-particules virales ont l’avantage de ne contenir aucun matériel génétique de l’agent pathogène, ce qui exclut tout risque d’infection. Elles sont donc plus sûres que les pathogènes atténués et font aujourd’hui l’objet de recherche pour plusieurs virus, comme le virus de l’hépatite B et les papillomavirus humain.

L’hélice permet de placer plus précisément les protéines virales à la surface des pseudo-particules virales. La rigidité de cet élément de jonction offre en effet des avantages: «Si la liaison entre les particules et la protéine virale est trop flexible, il se peut que les protéines se replient à nouveau et ne soient dès lors pas suffisamment exposées», relève Roger Benoit. Le système immunitaire les identifierait alors moins bien. En revanche, si les protéines sont davantage tenues à distance des particules et se présentent toutes avec un écart et dans un angle donnés grâce à l’entretoise, il devient possible de développer des vaccins améliorés et plus efficaces.

Des os et de la soie

Roger Benoit espère aussi que cette méthode permettra de concevoir de nouveaux biomatériaux. L’hélice pourrait servir de composant en combinaison avec d’autres protéines. A l’avenir, les chercheurs pourront peut-être produire des structures protéiques en 3D pour remplacer un morceau d’os, par exemple. «Ou alors, poursuit le chercheur, on pourrait relier des protéines pour former de longs cordons et ainsi créer de nouveaux textiles souples et biodégradables.»

Des chercheurs du PSI et d’autres centres de recherche qui travaillent dans le domaine de l’élucidation de structures de protéines profiterons également de cette nouvelle méthode. Car les molécules protéiques reliées l’une à l’autre par une hélice rigide peuvent être optimisées de telle manière à ce qu’elles cristallisent et conservent leur liberté de mouvement naturelle dans les cristaux. Cela facilite l’analyse de leur structure. De nouvelles méthodes d’analyse structurale de cristaux de protéines, par exemple au laser à rayons X à électrons libres SwissFEL au PSI, permettent même d’observer les protéines en plein action, comme par exemple lorsque des pompes membranaires transportent certaines substances hors de la cellule.

Les résultats de recherche paraissent le 28 septembre 2021 dans la revue spécialisée Structure.

Texte: Institut Paul Scherrer/Brigitte Osterath

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