Pourquoi le Covid-19 frappe si durement les personnes âgées

G. V. Shivashankar, le degré de rigidité du tissu pulmonaire aurait une influence sur sa vulnérabilité au coronavirus. C’est que vous avez écrit dans un commentaire paru dans la revue «Nature Reviews» avec Caroline Uhler, votre partenaire de coopération à l’ETH Zurich. D’où vous vient cette idée?

G. V. Shivashankar: Les coronavirus infectent aussi bien les personnes jeunes que les personnes âgées, mais le virus s’est avéré beaucoup plus dangereux chez les patients âgés. Nous nous sommes donc demandé: en quoi un tissu pulmonaire âgé se distingue-t-il d’un tissu pulmonaire jeune? Une réponse réside dans la différence de flexibilité. Plus une personne est âgée, plus son tissu pulmonaire est rigide, en règle générale.

Comment cette propriété peut-elle avoir une influence?

De nombreuses forces physiques s’exercent sur les cellules: elles sont poussées et tiraillées en tous sens. Au cours des dernières années, des travaux ont montré qu’une cellule ne faisait pas que percevoir ces forces physiques, mais qu’elle réagissait aussi à leur effet. Autrement dit, une cellule est en mesure d’enregistrer une tension et de transmettre ensuite cette information au noyau cellulaire pour réguler certains gènes. Avec l’âge, le tissu pulmonaire devient plus rigide et cela influence de manière radicale la manière dont les cellules remplissent leur fonction dans ce tissu.

En d’autres termes, la rigidité des cellules modifie la manière dont elles lisent leur matériel génétique et traduisent ces informations dans des protéines?

Exactement. Au fil des années, nous avons vu, entre autres, que la rigidité d’un tissu avait une influence dramatique sur la structure de l’ADN et du cytosquelette dans une cellule. Permettez-moi d’illustrer mon propos: toutes les cellules de notre corps ont une forme particulière et chacune d’elle est comme une tente qui tient grâce à des tiges. Dans le cas d’une cellule, c’est le cytosquelette qui assure cette fonction de soutien. Il s’agit d’un réseau complexe de fibres protéiques reliées entre elles. Des recherches très récentes, y compris les nôtres, ont montré que le cytosquelette était étroitement lié à la taille et à la forme du noyau cellulaire.

Comment le cytosquelette peut-il influencer ce qui se passe à l’intérieur du noyau cellulaire?

Le matériel génétique d’une cellule humaine stocké dans le noyau cellulaire se présente sous forme de chaînes moléculaires extrêmement longues. Si on les déroulait sur le sol, la longueur de ces chaînes mises bout à bout atteindrait plusieurs mètres. Or ce long fil doit être empaqueté dans le noyau cellulaire, qui est tout petit. Les fibres du cytosquelette exercent des forces sur le noyau et l’aident ainsi à maintenir ce paquet bien serré. Elles viennent aussi en appui pour ouvrir et fermer cette énorme quantité de matériel, par exemple lorsque le matériel génétique (ADN) est lu pour fabriquer des protéines.

Pourquoi tous ces aspects sont-ils si importants quand le coronavirus entre en jeu?

Les coronavirus prennent le contrôle du système immunitaire des cellules pour pouvoir se multiplier. Quand un virus infecte une cellule, il emprunte ses voies de signalisation, qui sont les réseaux de molécules par le biais desquels les différentes parties de la cellule communiquent les unes avec les autres. Le virus utilise ce système de communication pour amener les cellules à répliquer son matériel génétique. Et il s’en sert en même temps pour atténuer la réponse immunitaire de la cellule. Il est intéressant de noter que les coronavirus utilisent la même voie de signalisation que celle qui est activée lorsque les cellules se rigidifient.

Vous supposez donc que c’est la raison pour laquelle le virus peut mieux se multiplier dans des cellules âgées?

Oui. Notre hypothèse est que le virus infecte aussi bien des individus jeunes que des individus âgés, mais qu’une fois dans la cellule, il peut interagir plus efficacement avec la voie de signalisation dans les cellules âgées. C’est pourquoi le virus arrive à mieux se répliquer et se multiplier chez les personnes âgées.

On rapporte de plus en plus de cas de personnes jeunes qui développent des formes sévères de Covid-19, voire qui en meurent. Est-ce que cela ne contredit pas votre hypothèse?

Chaque cellule est un peu différente, car le micro-environnement dans lequel elle vit est toujours un peu différent. Il est tout à fait plausible que même chez des individus jeunes, il y ait des zones du tissu pulmonaire qui soient plus rigides en raison d’une maladie antérieure. Chaque personne est différente, certains individus ont des poumons plus forts, d’autres moins. Mais dans tous les cas, chez une personne âgée, la part de tissu pulmonaire rigide est beaucoup plus importante.

Comment voulez-vous tester votre hypothèse?

Une fois que nous aurons reçu du tissu pulmonaire de personnes qui sont décédées des suites du Covid-19, nous allons étudier ce tissu au niveau cellulaire en nous servant de méthodes d’imagerie à haute résolution. Puis nous allons déterminer quelles sont les cellules où la charge virale est importante et celles où elle l’est moins. Nous allons chaque fois analyser et consigner leur état dans une espèce de carte en répondant aux questions suivantes: comment se présente la structure du noyau cellulaire, celle du cytosquelette et celle des voies de signalisation? On verra alors si les cellules plus rigides présentent une charge virale plus importante.

Admettons que votre hypothèse soit juste. Quelle pourrait être sa contribution dans la lutte contre la pandémie de Covid-19?

S’il s’avère que le coronavirus exploite bel et bien la rigidité et les voies de signalisation des cellules, cela pourrait aider à trouver un médicament. Il existe déjà de nombreuses substances autorisées susceptibles d’agir précisément à ce niveau. Nous pourrions ensuite étudier ces médicaments pour voir s’ils bloquent la réplication du virus.

Comment allez-vous analyser précisément cet aspect?

Notre idée est de produire dans une boîte de Pétri une culture de tissu qui imite le tissu pulmonaire. On appelle ces cultures des organoïdes. Il s’agit d’une technique de laboratoire très répandue. Ces cultures permettent d’ajuster la rigidité du tissu et donc de produire de «jeunes» organoïdes souples, et des organoïdes «âgés» plus rigides. Notre projet est d’infecter ensuite ces tissus avec des particules de coronavirus et de s’en servir pour tester des médicaments. Nous allons exploiter la bio-imagerie, les analyses génomiques et l’apprentissage automatique pour identifier très concrètement les interactions de protéine à protéine dont le virus prend le contrôle. Cela nous aidera à trouver un médicament qui stoppe le virus lors de sa réplication.

Ces médicaments sont déjà homologués et disponibles: ne serait-ce pas plus simple de les tester directement sur des patients?

Il existe plusieurs centaines de médicaments qui ciblent ces voies de signalisation dans la cellule. Par ailleurs, il est possible qu’on ait besoin non pas d’un seul médicament, mais d’une combinaison de plusieurs traitements. On ignore aussi quelle serait la bonne concentration. En clinique, certains médicaments ont déjà été administrés à des patients atteints du coronavirus qui se trouvaient dans un état très critique. Mais un screening intelligent, comme celui que nous proposons, permettrait d’analyser et de sélectionner soigneusement la méthode thérapeutique.

L’infrastructure au PSI sera-t-elle utile pour votre recherche?

Absolument. Le PSI dispose de quelques installations uniques au monde. La Source de Lumière Suisse SLS, en particulier, est un élément très important de notre projet. Si l’on veut exploiter des cultures de tissus de manière prometteuse, on doit disposer d’une bio-imagerie d’excellent niveau pour pouvoir scruter en haute résolution des cellules, des structures d’ADN et des virus à l’intérieur des cellules.

La division de recherche Biologie et Chimie du PSI est par ailleurs leader dans le domaine de l’analyse des structures de protéines et lorsqu’il s’agit d’étudier les relations entre structure et fonction d’une protéine. Tout ce savoir-faire va revêtir une valeur inestimable dans le projet. Nous aurons besoin des excellentes installations de micro-fabrication au PSI pour produire des organoïdes et de nouvelles plateformes de diagnostic pour ces études. La qualité des programmes de calcul au PSI sera tout aussi décisive pour analyser les données scientifiques.

Le fait d’exploiter le caractère plus rigide de la mécanique d’une cellule, est-ce une spécificité du coronavirus ou se pourrait-il que d’autres virus fassent de même? La grippe, par exemple, touche beaucoup plus durement les personnes âgées que les jeunes.

Oui, je pense que l’idée de l’évolution de la rigidité des tissus avec l’âge est importante pour bon nombre de maladies. Dans notre laboratoire, nous étudions aussi des échantillons de tumeurs. Le cancer commence avec une cellule individuelle qui prolifère et finit par former une tumeur. Donc là aussi, il se peut que l’âge mécanique du micro-environnement ait une influence. En ce moment, nous démarrons des coopérations pour ces études avec le Centre des sciences radiopharmaceutiques et le Centre de protonthérapie au PSI. Et il existe encore beaucoup d’autres maladies liées à l’âge, comme les maladies neurodégénératives, où cet aspect pourrait jouer un rôle. Pour de nombreuses maladies, le fait de mieux comprendre ce qui se passe précisément dans des tissus âgés rigides et la manière dont la mécanique d’un tissu interagit avec la régulation génique va revêtir une importance croissante. Je me réjouis de mener cette recherche au PSI.

Propos recueillis par: Institut Paul Scherrer/Brigitte Osterath