ETH-Forschende bestimmen die atomare Struktur der Fettsäure-Fabriken von Säugetieren

Zürich, 4. September 2008. Die Fettsäure-Synthase ist eine der komplexesten molekularen Maschinen der menschlichen Zelle. Sie bietet aussichtsreiche Ansatzpunkte für die Therapie von Krebs und Krankheiten, die durch Übergewicht begünstigt werden. Forschende der ETH Zürich haben nun die atomare Struktur einer Fettsäure-Synthase bestimmt.

Die Herstellung von Fettsäuren, die als Energiespeicher, Botenstoffe und Bestandteil der Zellhülle dienen, ist eine zentrale Aufgabe der Zelle und seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung. Bisher wurde dieser Vorgang zumeist anhand der einfachen Systeme von Bakterien untersucht, in denen jeweils ein Enzym für einen Herstellungsschritt verantwortlich ist. Bei Tier und Mensch hingegen wird die Fettsäure-Herstellung in einer molekularen Fabrik, der Fettsäure-Synthase, ausgeführt, die alle benötigten Enzyme in einem multifunktionalen Protein vereint.

Die atomare Struktur der Fettsäure-Fabriken ist das Ergebnis jahrelanger Forschung an der ETH Zürich Wie in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Science veröffentlicht, haben Forschende der ETH Zürich mit Unterstützung des Nationalen Forschungsschwerpunkts zur Strukturbiologie des Schweizer Nationalfonds die atomare Struktur der Fettsäure-Synthase von Säugetieren mit Hilfe von Messungen an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz des Paul Scherrer Institutes bestimmt. Dieses Ergebnis krönt die langjährigen Bemühungen zur Strukturaufklärung der Fettsäure-Synthasen eines Teams von ETH-Forschenden, Timm Maier, Marc Leibundgut und Simon Jenni aus dem Labor von Prof. N. Ban, und gleichzeitig bietet es neue Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen. Das Arbeitsgebiet wurde 2001 an der ETH begründet. Die ersten Veröffentlichungen zur Architektur der Fettsäure-Synthasen erschienen 2006 in Science. Letztes Jahr folgten im gleichen Wissenschaftsmagazin die Strukturen von zwei Pilz-Fettsäure-Synthasen und der Mechanismus dieser Multi-Enzyme. Die neueste Veröffentlichung beschreibt die atomare Struktur der Fettsäure-Synthase von Säugern und zeigt die Eigenarten der katalytischen Zentren sowie den Weg der Substratweitergabe in dieser dynamischen molekularen Maschine auf.

Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Medikamente

Das Interesse an der Fettsäure-Synthase beruht nicht nur auf ihrer grundlegenden Rolle im Zellstoffwechsel, sondern auch darauf, dass sie ein vielversprechender Angriffspunkt für neue Medikamente ist. Obwohl ein Grossteil der gespeicherten Fettsäuren mit der Nahrung aufgenommen und nicht im Körper hergestellt wird, werden Fettsäure-Synthase Hemmer zur Gewichtsreduktion eingesetzt. Sie besitzen Potenzial zur Behandlung von Krankheiten, die durch Übergewicht begünstigt werden, wie Herz-Kreislauferkrankungen und Diabetes. Da Tumorzellen einen erhöhten Umsatz an Fettsäuren aufweisen, wirken Inhibitoren der Fettsäure-Synthase auch krebshemmend und sind vielversprechende Ausgangsverbindungen für neue Medikamente zur Tumortherapie.

Multi-Enzyme: Die vielseitigsten organischen Chemiker

Nahe Verwandte der Fettsäure-Synthase von Säugern, die Polyketid-Synthasen, werden biotechnologisch zur Hestellung komplexer Naturstoffe von grösster medizinischer Bedeutung eingesetzt, wie zum Beispiel Antibiotika, Krebstherapeutika oder Immunsystem-Hemmer. Die Struktur der Fettsäure-Synthase deckt nun auf, wie verschiedene Formen von Polyketid-Synthasen durch das Einfügen und Austauschen funktioneller Einheiten entstanden sind. Diese Ergebnisse erlauben ein vereinfachtes Design neuer, verbesserter Produktionssysteme für zahlreiche Wirkstoffe. Dazu gehören insbesondere neuartige Antibiotika, deren Verfügbarkeit von herausragendem Interesse für den Kampf gegen die zunehmende Antibiotika-Resistenz von Krankheitserregern ist.