Mode d’action du remdesivir contre le coronavirus

Le remdesivir est un virostatique qui perturbe une étape importante dans la réplication des virus à ARN, parmi lesquels figure Sars-CoV-2: la réplication du patrimoine génétique du virus. Ce matériel génétique fournit le schéma directeur pour la production de nouvelles particules virales par la cellule hôte et est disponible sous forme de matrice d’ARN. Pour accélérer leur propre réplication, les virus ARN font en sorte de reproduire cette matrice d’ARN. Pour ce faire, ils utilisent l’une de leur protéine (une ARN polymérase) que le remdesivir bloque. Pour être précis, ce n’est pas le remdesivir tout seul qui accomplit cette tâche, mais une substance produite en cinq étapes à partir du remdesivir lorsque ce principe actif pénètre dans une cellule.

Lors de la deuxième de ces cinq étapes, un produit intermédiaire du remdesivir apparaît: une substance baptisée GS-441524. Scientifiquement, il s’agit d’un métabolite du remdesivir. GS-441524 a aussi une action virostatique. Comme l’ont découvert les scientifiques placés sous la direction de Stefan Knapp, de l’Institut de chimie pharmaceutique de l’Université Goethe de Francfort, GS-441524 cible une protéine de Sars-CoV-2, dénommée nsP3.

nsP3 est une protéine multifonctionnelle, dont la tâche consiste, entre autres, à supprimer la réaction de défense de la cellule hôte. Cette dernière n’est en effet pas livrée sans défense aux attaques virales, mais déclenche par exemple des mécanismes inflammatoires pour appeler à l’aide les cellules du système immunitaire de l’organisme. Les virus utilisent nsP3 afin de supprimer ces appels à l’aide.

«GS-441524 inhibe l’activité d’un domaine de nsP3 qui est important pour la réplication des virus et qui communique avec le système de défense cellulaire humain, détaille Stefan Knapp. Nos analyses structurales montrent comment ce mécanisme d’inhibition fonctionne. Nous posons ainsi une base importante pour le développement de nouveaux médicaments antiviraux puissants, pas seulement contre Sars-CoV-2.» La structure cible de GS-441524 est importante chez de nombreux coronavirus, comme SARS-CoV et MERS-CoV, précise le chercheur, et très similaire chez toute une série d’alphavirus comme le virus Chikungunya. Le développement de médicaments correspondants pourrait donc aussi contribuer à la préparation aux futures pandémies de virus.

Les chercheurs ont conduit leurs mesures à la Source de Lumière Suisse SLS au PSI. Depuis le début de la pandémie, les mesures liées au Covid-19 ont la priorité à la SLS. Le PSI a appelé les chercheurs à déposer des demandes dans ce sens pour du temps de mesure. «Cette étude est un bon exemple de la manière dont le temps de faisceau a été utilisé pour faire avancer la recherche sur le Covid-19, explique May Sharpe, du Laboratoire de macromolécules et de bio-imagerie du PSI et coauteure de la publication. Nous avons été très heureux d’épauler nos collègues de l’Université Goethe de Francfort et nous nous réjouissons de coopérer encore à l’avenir.»

Texte basé sur un communiqué de presse de l’Université Goethe de Francfort, avec des compléments de l’Institut Paul Scherrer